Ultraconserved long non-coding RNA uc 112 is highly expressed in childhood T versus B-cell acute lymphoblastic leukemia

ABSTRACT Aberrant expression of long non-coding RNAs (lncRNAs) has been detected in several types of cancer, including acute lymphoblastic leukemia (ALL), but lncRNA mapped on transcribed ultraconserved regions (T-UCRs) are little explored. The T-UCRs uc.112, uc.122, uc.160 and uc.262 were evaluated by quantitative real-time PCR in bone marrow samples from children with T-ALL (n = 32) and common-ALL/pre-B ALL (n = 30). In pediatric ALL, higher expression levels of uc.112 were found in patients with T-ALL, compared to patients with B-ALL. T-cells did not differ significantly from B-cells regarding uc.112 expression in non-tumor precursors from public data. Additionally, among B-ALL patients, uc.112 was also found to be increased in patients with hyperdiploidy, compared to other karyotype results. The uc.122, uc.160, and uc.262 were not associated with biological or clinical features. These findings suggest a potential role of uc.112 in pediatric ALL and emphasize the need for further investigation of T-UCR in pediatric ALL.

Adrenocortical tumors associated with the TP53 p. R337H germline mutation can be identified during child-care consultations / Tumores adrenocorticais associados à mutação germinativa TP53 p. R337H podem ser identificados durante as consultas de puericultura

Abstract Objective: To evaluate the clinical features associated with adrenocortical hormone overexpression and familial cancer profiling as potential markers for early detection of adrenocortical tumors in children from South and Southeast Brazil. Methods: The clinical manifestations and anthropometric measurements of 103 children diagnosed with adrenocortical tumors were analyzed. Results: Between 1982 and 2011, 69 girls and 34 boys diagnosed with adrenocortical tumors were followed-up for a median time of 9.0 years (0-34 years). Signs of androgen overproduction alone (n = 75) or associated with cortisol (n = 18) were present in 90.3%. TP53 p.R337H mutation was found in 90.5% of patients. Stages I, II, III, and IV were observed in 45.6%, 27.2%, 19.4%, and 7.8% of patients, respectively. At diagnosis, there were no significant differences in height (p = 0.92) and weight (p = 0.22) among children with adrenocortical tumors, but children with virilization alone had significantly higher height-for-age Z-scores (0.92 ± 1.4) than children with hypercortisolism alone or combined (−0.32 ± 1,8; p = 0.03). The five-year overall survival was 76.7% (SD ± 4.2). Patients with advanced-stage disease had a significantly worse prognosis than those with limited disease (p < 0.001). During follow-up, ten of 55 p.R337H carrier parents developed cancer, whereas none of the 55 non-carriers did. Conclusions: Signs of adrenocortical hormone overproduction appear early, even in cases with early-stage. These signs can be identified at the physical examination and anthropometric measurements. In southern Brazil, pediatric adrenocortical tumor is a sentinel cancer for detecting families with germline p.R337H mutation in TP53 gene.

Resumo Objetivo: Avaliar as manifestações clínicas da hiperexpressão de hormônios do córtex da adrenal e câncer familiar como marcadores para a detecção precoce de tumores adrenocorticais em crianças do Sul e Sudeste do Brasil. Pacientes e métodos: Foram analisadas as manifestações clínicas e antropométricas de 103 crianças diagnosticadas com tumores adrenocorticais. Resultados: Entre 1982 e 2011, 69 meninas e 34 meninos diagnosticados com tumores adrenocorticais foram acompanhados por um tempo mediano de nove anos (0-34). Ao diagnóstico, sinais de virilização isolada (n = 75) ou associada ao cortisol (n = 18) estavam presentes em 90,3% dos pacientes; a mutação do gene TP53 p.R337H foi identificada em 90,5% dos pacientes. Os pacientes foram classificados em estádio I (45,6%), II (27,2%), III (19,4%) e IV (7,8%). Ao diagnóstico, não houve diferença significativa para as medidas de altura (p = 0,92) e de peso (p = 0,22) entre as crianças com tumores adrenocorticais, mas crianças com virilização tiveram escore-Z mais elevado para a idade (0,92 ± 1,4) do que aquelas com hipercortisolismo isolado ou combinado (−0,32 ± 1,8; p = 0,03). A sobrevida global de cinco anos foi de 76,7% (DP ± 4,2). Pacientes com estádios avançados tiveram pior prognóstico (p < 0,001). Durante o seguimento, 10 dos 55 genitores portadores da p.R337H desenvolveram câncer, enquanto que nenhum caso ocorreu entre os 55 não portadores. Conclusões: Os sinais de hiperprodução de hormônios adrenocorticais aparecem precocemente no desenvolvimento do tumor e podem ser identificados pelo exame físico e pelas medidas antropométricas na consulta pediátrica de rotina. O tumor adrenocortical pediátrico é sentinela para a detecção de câncer em famílias que segregam a mutação germinativa p.R337H do gene TP53.

Novel mutations associated with pyruvate kinase deficiency in Brazil

Abstract Background: Pyruvate kinase deficiency is a hereditary disease that affects the glycolytic pathway of the red blood cell, causing nonspherocytic hemolytic anemia. The disease is transmitted as an autosomal recessive trait and shows a marked variability in clinical expression. This study reports on the molecular characterization of ten Brazilian pyruvate kinase-deficient patients and the genotype-phenotype correlations. Method: Sanger sequencing and in silico analysis were carried out to identify and characterize the genetic mutations. A non-affected group of Brazilian individuals were also screened for the most commonly reported variants (c.1456C>T and c.1529G>A). Results: Ten different variants were identified in the PKLR gene, of which three are reported here for the first time: p.Leu61Gln, p.Ala137Val and p.Ala428Thr. All the three missense variants involve conserved amino acids, providing a rationale for the observed enzyme deficiency. The allelic frequency of c.1456C>T was 0.1% and the 1529G>A variant was not found. Conclusion: This is the first comprehensive report on molecular characterization of pyruvate kinase deficiency from South America. The results allowed us to correlate the severity of the clinical phenotype with the identified variants.

Avaliação funcional dos pacientes portadores de sarcomas ósseos submetidos à tratamento cirúrgico utilizando a endoprótese total ou parcial, na substituição da extremidade distal do fêmur / Functional assessment of patients with bone sarcomas submitted to surgical treatment using total or partial prosthesis in replacement of the distal femoral end

OBJETIVO: O Osteosarcoma e o Sarcoma de Ewing são as principais neoplasias malignas primárias ósseas, que acometem indivíduos menores de 15 anos. O objetivo deste estudo é comparar, retrospectivamente, os resultados funcionais dos pacientes submetidos à ressecção da extremidade distal do fêmur e à reconstrução com endoprótese não convencional, total ou parcial, do joelho. MÉTODOS: Foram analisados 26 pacientes portadores de sarcomas ósseos da extremidade distal do fêmur, acompanhados no Centro Infantil Boldrini, no período de 1990 a 2003. Vinte e quatro eram portadores de Osteossarcoma e 2 de Sarcoma de Ewing. O sistema de avaliação foi o proposto por Enneking (1987), preconizado pela Musculoskeletal Tumor Society. Para a comparação das médias entre cada critério e também entre os escores finais, utilizou-se o teste de Wilcoxon, com erro alfa de 5 por cento. RESULTADOS: A idade variou de 5 a 17 anos, média=11,9 anos. A predominância foi no sexo feminino (61,5 por cento). Na avaliação funcional, a comparação entre as médias de cada critério, foi encontrada diferença estatisticamente significativa somente relacionada ao item estabilidade (p=0,0037). Nos demais critérios, não foi observado diferença estatisticamente significativa: movimento (p=0,7546), dor (p=0,4848), deformidade (p=0,8695), força (p=1,0000), atividade funcional (p=0,9127) e resultado funcional (p=0,5866). CONCLUSÕES: O escore final global da avaliação funcional não apresentou diferença estatisticamente significativa (p=0,6027). O tipo de endoprótese utilizado para reconstrução do fêmur não interferiu nos resultados funcionais dos pacientes.

OBJECTIVES: Osteosarcoma and Ewing's sarcoma are the most common malignant primary bone tumors in individuals under the age of 15 years. The purpose of the study is to retrospectively compare functional outcomes of patients submitted to resection of the distal femoral end and to reconstruction with total or partial non-conventional prosthesis of the knee. METHODS: We assessed 26 patients with bone sarcomas in the distal femoral end treated at the Boldrini's Children Center between 1990 and 2003. Twenty-four presented with Osteosarcoma and two had Ewing's sarcoma. The assessment system employed was the one proposed by Enneking (1987) as recognized by the Musculoskeletal Tumor Society. For the statistical analysis between the criteria and final scores, we have used the Wilcoxon test, with an alpha error of 5 percent. RESULTS: Ages ranged from 5 to 17 years, (mean: 11 years and 9 months); with prevalence being higher in females (61.5 percent). The only statistically significant difference found in this study was concerned to stability (p=0.0037). No statistical significance was found on any other criteria such as movement (p=0.7546), pain (p=0.4848), deformity (p=0.8695), strength (p=1.0000), functional activities (p=0.9127) and final functional outcome (p=0.5866). CONCLUSIONS: The overall functional end score did not show statistically significant differences (p=0.6027). The type of prosthesis for femoral reconstruction did not affect patients' functional outcomes.

Resultado funcional em crianças e adolescentes submetidos à hemipelvectomia interna tipo II, com ou sem reconstrução do anel pélvico / Functional outcome in children and adolescents submitted to type II internal hemipelvectomy with or without reconstruction of the pelvic ring

Objetivo: Avaliar retrospectivamente os resultados funcionais em crianças e adolescentes portadores de tumores pélvicos, submetidos à hemipelvectomia interna tipo II, com ou sem reconstrução do anel pélvico. Métodos: Foram avaliados 31 pacientes portadores de tumor pélvico, tratados no Centro Infantil Boldrini e no Hospital A.C. Camargo, entre 1994 e 2005. O resultado funcional foi baseado no sistema de avaliação funcional padronizado por Enneking et al. Os critérios analisados foram: dor, função, aceitação emocional, necessidade de suporte, capacidade de deambulação e marcha. Dos 31 casos seguidos, 12 (38,7%) fizeram a reconstrução do anel pélvico com enxerto de fíbula e 19 (61,3%) não a fizeram. A média de idade dos pacientes foi de 11,4 anos (4-17,8 anos). A média de seguimento para os 31 casos foi de 41 meses. Resultado: Obtido aos 12 meses do pós-operatório, foi excelente em 17,4% dos pacientes (todos com reconstrução do anel pélvico), bom em 60,9% dos pacientes, regular em 17,4% e ruim em 4,3%. A média do escore foi melhor no grupo de pacientes com a reconstrução com auto-enxerto de fíbula, comparativamente ao grupo dos que não tiveram essa reconstrução, sendo significativa a diferença entre os grupos (p = 0,008). Conclusão: Os pacientes submetidos à hemipelvectomia interna com reconstrução do anel pélvico com auto-enxerto de fíbula tiveram melhor resultado funcional global comparativamente ao grupo dos que não foram submetidos à reconstrução (p = 0,007). Dentre os critérios específicos do sistema de avaliação funcional, os escores obtidos nos itens aceitação emocional (p = 0,001), capacidade de deambulação (p = 0,034) e marcha (p = 0,002) foram melhores nos pacientes com reconstrução, quando comparados com os do grupo sem reconstrução do anel pélvico...

Estudo retrospectivo do tratamento de leucemia mielóide aguda com o transplante de medula óssea: a experiência brasileira / Retrospective study of stem cell transplantation for acute myeloid leukemia (AML): the Brazilian experience

Dados do Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea, International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) contribuem para o progresso do transplante de medula óssea (TMO) em todo o mundo. Neste artigo relatamos a experiência brasileira em leucemia mielóide aguda e comparamos os resultados do TMO com os dados internacionais. Foi realizado um estudo retrospectivo com dados de tratamento de LMA com o TMO de 16 instituições brasileiras. A análise estatística dos transplantes da modalidade autogênica (TMO auto) e alogênica (TMO alo) foi realizada com o método de Kaplan-Meier e log-rank. Todos os valores de p foram bicaudados. Foram avaliados os dados de 731 pacientes (205 TMO auto e 526 TMO alo). A mediana de sobrevida global dos pacientes submetidos ao TMO auto foi superior à dos submetidos ao TMO alo (1.035 vs 466 dias, p=0,0012). A origem das células-tronco (OCT) no TMO alo em 73% dos pacientes foi de medula óssea (CTMO), em 23% de sangue periférico (CTSP) e em 4% de cordão umbilical. No TMO auto, a OCT foi 63% de CTSP, 22% CTMO e 15% de ambas as fontes. A OCT não teve impacto na sobrevida global (SG). Não houve diferença na SG também entre os pacientes segundo a classificação FAB no TMO alo, mas os pacientes com LMA M3 com o TMO auto tiveram SG longa. Como esperado, a principal causa de óbito entre os pacientes do TMO auto foi relacionada à recidiva de doença (60%), enquanto no TMO alo as principais causas foram a doença enxerto versus hospedeiro e infecções (38%). Em ambos os grupos foi observada SG mais longa nos pacientes tratados em primeira remissão completa (1RC) quando comparados aos de segunda remissão (2RC) e outras fases (p<0,0001), tendo sido observado SG mais longa nos pacientes com LMA de novo quando comparados aos de LMA secundária. No TMO alo a SG foi mais longa com doadores aparentados (538 versus 93 dias p=0,001). A SG foi mais curta nos pacientes que utilizaram irradiação corpórea total no regime de condicionamento (p=0,0001)...

Data from the International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) contribute for the improvement of Bone Marrow Transplant (BMT) worldwide. We studied the Brazilian experience in BMT for AML to compare this with international data. We performed a retrospective study by sending questionnaires to 16 BMT centers regarding clinical and treatment variables. Statistical analyses concerning autologous BMT (autoBMT) and allogeneic BMT (alloBMT) were performed using the Kaplan-Meier method and the log-rank test. All p-values were two-tailed. We collected data from 731 patients (205 autoBMT and 526 alloBMT). Median overall survival (OS) for autoBMT patients was longer than alloBMT patients (1035 vs. 466 days, p=0.0012). AlloBMT stem cell source (SCS): 73% bone marrow stem cell (BMSC), 23% peripheral blood stem cells (PBSC) and 4% umbilical cord blood. Among the autoBMT patients, the SCS was 63% PBSC, 22% BMSC and 15% both. The SCS did not impact on OS. There was no difference in OS between different FAB classifications in the alloBMT group, but in the autoBMT the M3 patients had longer survival. As expected, the main cause of mortality among autoBMT patients was related to disease relapse (60%), while in the alloBMT, to infection (38%). In both groups we found longer OS in first complete remission (1CR) compared to second (2CR) and other (p<0.0001), and longer OS in de novo AML than in secondary...

Molecular analysis of the most prevalent mutations of the FANCA and FANCC genes in Brazilian patients with Fanconi anaemia

Fanconi anaemia (FA) is a recessive autosomal disease determined by mutations in genes of at least eleven complementation groups, with distinct distributions in different populations. As far as we know, there are no reports regarding the molecular characterisation of the disease in unselected FA patients in Brazil. OBECTIVE: This study aimed to investigate the most prevalent mutations of FANCA and FANCC genes in Brazilian patients with FA. METHODS: Genomic DNA obtained from 22 racially and ethnically diverse unrelated FA patients (mean age ± SD: 14.0 ± 7.8 years; 10 male, 12 female; 14 white, 8 black) was analysed by polymerase chain reaction and restriction site assays for identification of FANCA (delta3788-3790) and FANCC (delta322G, IVS4+4A -> T, W22X, L496R, R548X, Q13X, R185X, and L554P) gene mutations. RESULTS: Mutations in FANCA and FANCC genes were identified in 6 (27.3 percent) and 14 (63.6 percent) out of 22 patients, respectively. The disease could not be attributed to the tested mutations in the two remaining patients enrolled in the study (9.1 percent). The registry of the two most prevalent gene abnormalities (delta3788-3790 and IVS4 + 4 -> T) revealed that they were present in 18.2 percent and 15.9 percent of the FA alleles, respectively. Additional FANCC gene mutations were found in the study, with the following prevalence: delta322G (11.4 percent), W22X (9.1 percent), Q13X (2.3 percent), L554P (2.3 percent), and R548X (2.3 percent) of total FA alleles. CONCLUSION: These results suggest that mutations of FANCA and FANCC genes are the most prevalent mutations among FA patients in Brazil.

Cresciemnto durante o tratamento de LLA em meninas / Growth during treatment of acute lymphocytic leukemia in girls

Objetivos: Com o objetivo de avaliar o crescimento de meninas durante o tratamento da leucemia linfóide aguda na infância, realizou-se um estudo retrospectivo e descritivo no Centro Infantil de Investigaçöes Hematológicas "Dr. Domingos A. Boldrini (Campinas - SP)". Casuística e método: Foram selecionadas 75 meninas com idade média de 4,6 anos. O grupo foi subdividido de acordo com a dose de radioterapia cranial [18 a 24 Grays (Gy)] e com a idade no início do tratamento (menos de cinco anos e com cinco ou mais anos). A estatura foi avaliada no início e ao final do tratamento através do SDS (xx). DP Resultados: Nossos resultados mostraram que a média do SDS ao final foi inferior à do início do tratamento, sendo esta diferença mais importante no grupo com 24Gy. Conclusöes: Ao final do tratamento as meninas ficaram proporcionalmente mais baixas do que antes e que o comprometimento do crescimento foi mais acentuado no grupo tratado com 24Gy. Näo houve diferença entre o grupo tratado antes dos cinco anos e o tratado com cinco ou mais anos.